铂程斋--中药注射剂前世今生

xilei 发布于 2019-5-16 12:26:00

“对已上市药品注射剂进行再评价,力争用5至10年左右时间基本完成。”——只能继续等待了。

1、生于战乱


首个中药注射剂——柴胡注射液始创于1941年太行根据地八路军总后利华制药厂。百团大战之后的日军加紧扫荡封锁导致药品物资都极为困难,后勤医院四处寻找中草药资源、研制便携剂型,最终试制成功柴胡注射液,小量制备应用于临床。

在战争极端年代的权宜之计,中药注射剂的发明确实不能苛责当事人。同时,当时全球制药工业无论从方法学、生产方面依然较为落后,只有磺胺等少数抗菌药品。在柴胡注射液诞生的第二年,1942年青霉素才首次在人体使用,其真正的大规模生产,还是在英美举国之力公关下,于1944年取得突破,在二战中晚期挽救无数生命。而欧美监管方面清理落后产品也是在60、70年代。

 

后续监管长期缺位未能与时俱进、对中医药一以贯之的强烈支持态度,才是最值得诟病的。


首个发明该药品的利华制药厂,一支1949年随军迁京后而改为北京制药厂。后来以某药业作为主体1997年上市,成为北京第一家上市的国有企业,当然这家公司早已不是中药注射剂为主体的企业了,依然根正苗红。另一支1947年挺进大别山,随军南下1949年进驻武汉,1954年将柴胡注射液投人批量生产,使其成为我国第一个工业化生产的中药注射剂。1957年移交地方,定名为武汉制药厂,目前是某港股上市公司一部分。

 

而提出研制注射剂想法的钱,建国后两次任卫生部部长(1965-1973;1979-1982),对中医药事业支持有加,路径依赖及惯性使然。

 

2、长于蛮荒


制度背景:建国初期特殊历史机缘,中国上层建筑效法苏联,建立依靠国有化和政府集中计划控制的指令型经济管理体制。行政部门不仅肩负着行业政策制定、监管,甚至负担着生产规划和资源调配。国内众所周知风波不断,医药又是相对边缘化的行业,主管部门屡次调整,也存在着多年中央、地方药政管理权力之争。

 

改开后机构又艰难往欧美监管体制转型,医药行业主管部门和卫生部药政司、中央和地方,存在着多年药政管理权力之争。历时20年直到1998年才建立起中央直属、垂直监管的国家药品监督管理局SFDA,但成立后依然波折不断。

 

药监在现有体制下注定是一个坡脚、背锅部门,特别是2008年郑筱萸案后各省药监由重新划归地方管理。一个不能创造财富,反而处处找本地企业麻烦,搬起石头不让人过河,还砸自己脚(地方税收),出了大案反而还会影响仕途,可想而知分配资源力度及重视程度。而1988年还成立了中医药管理局,目前归属于卫计委。这个部门定位到底如何?会不会有很强的部门利益?大家可以自己想象。

 

中药注射剂正是在这些监管缝隙当中,逐渐野蛮快速发展。近年监管收紧后虽然未有新中药注射剂产品获批,但官僚惰性下,存量批文却无有效手段进行清理,恰如A股难退市。

 

历次放松监管、鼓励地方发展经济,均是各式药品批文黄金期:


A、首次药品厂家泛滥——大跃进。地方政府不仅鼓励炼钢,中成药门槛低,各种传统汤剂改剂型也大行其道。例如青岛市,1958年制药单位2家,1959年激增42家、1960年就达到73家。丸散膏丹大路货,能做成片剂、胶囊、注射剂就算高科技产品。

 

在此期间,新药审批更是混乱,各地乃至其他化工、轻工部门都可自行审批新药,直到1963年卫生部《关于药政管理若干规定》才明确新药审批收归省级卫生厅局,不得下放。省级政府批准新药仅可在所在省份销售,地标也就此起源(而1978-85年省级批、全国卖)。

 

20世纪60年代初期,在大跃进鼓舞下、宽松审评条件支持下,各地研制出茵栀黄注射液、板蓝根注射液等20余个品种。

 

B、再次蛮荒时代——文革。权利全面重构,地方特别是村社兴办药企更为普遍。1965年毛《对卫生工作的批示》,提出“把医疗卫生工作的重点放到农村去”(六二六指示),卫生部上行下效,开展三土(土医、土药、土法)、四自(自采、自种、自制、自用)为特征的中草药群众运动。这一时期的赤脚医生制度为人称道,人均预期寿命也明显提升,可能更多应受益于公卫知识普及如喝白开水、针对性控制疟疾等寄生虫类疾病、抗生素廉价普及等因素,其中的所谓自制中草药除安慰剂,到底发挥多少作用值得商榷。

 

那么这些药品是如何“研发”出来的?大多数是由一些常用的中药饮片汤剂,经过水蒸馏或乙醇提取获得,可以看看赤脚医生的中药注射剂制备方法,管中窥豹。

在此背景下,20世纪70年代中药注射剂的发展处于井喷状态,有资料报道的临床使用品种就有700多个。

 

C、改开初——地方保护主义大行其道、部门利益之争显现。


文革后药政管理部门首要目标就要清理整顿药厂、整顿品种,而地方利益驱使导致整顿效果堪忧,这在之后历次药品监管升级、整顿中都可见端倪。例如1981年按照整顿文件规定每个县只能保留一个药厂,现在如日中天的扬子江药业前身口岸工农制药厂,就是挂靠泰兴制药厂,变相保留下来。

 

地方保护主义兴起与政策鼓励密不可分。1978年新药审评权下放省级,80年地方财政分级包干,“要发财、搞药材”,地方经济利益高于一切,药品质量管控放松,中成药投入门槛低、风险小、收益快,各地积极性尤其大,一大批乡镇中小药厂开始泛滥。

 

为治理乱象,1984年《药品管理法》通过,明确规定新药审批权收归中央卫生部门,对地方妥协至1985年7月份开始执行,但直到1985年10月卫生部还在发文明确自11月1日停止地方政府审批新药。实际上地方政府仍然在1985、1986突击审批一大批新药,将审批时间自行挪到文件之前即可。后续省级政府依然保留着审批仿制药等权利,造成市场乱象。

 

国家医药管理局、卫生部药政管理部门矛盾深刻,新建药企审批权、GMP规范管理权力争斗明显。而1988年国家中医药管理局成立,开始插手中医药工业生产、产品审评、基药及医保目录制定等各个环节。而肇事于80年代初医疗卫生体制改革,原本全额拨款的事业单位医院也逐步自负盈亏,为日后带金销售广开销量打开口子。

 

多头部门管理下,扯皮推诿可想而知。就如同近几日,网上舆情汹汹,竟然无一部门出来回应民众关切?也是在此大背景下,20世纪80年代中药注射剂数量依然快速增长,达到1400种左右。

 

D、现状——历史形成上百个品种,近千个文号,标准各异


1985年我国开始实施《药品管理法》,多种中药注射剂因不合格被淘汰。1985年以后国家法定标准收载的中药注射剂仅72种。随着1993年《中药注射剂研制指导原则》的出台,中药注射剂的研发逐渐趋于严格,1985—1998年有11个品种获批新药生产。

 

目前,我国共有132个中药注射剂品种,其中129个品种为国家药品标准,3个品种为企业注册标准;共有960个中药注射剂批准文号,涉及分布在28个省的219家生产企业。

 

收载于2015年版《中国药典》有5个,收载于部颁标准的品种有53个,地标升国标品种有29个,新药标准有20个(包括新药转正标准9个,新药试行标准11个),局颁修订标准有29个。个别中药注射剂既在部颁标准收载,又在地标升国标收载,如板蓝根注射液等;有的既在部颁或地标升国标收载,又在试行标准收载或局颁标准收载,如复方麝香注射液等,意味着同一名称的中药注射剂,不同企业执行不同的标准。

 

 

3、狂飙突进


中药注射剂能在终端有如此之高的销售额,需要一定历史契机。

 

A、离不开相关机构的推波助澜,纳入指南、医保目录


大家总会奇怪,为何中药注射剂会被纳入医保目录,同样是有制度惯性。医保目录诞生之初,筹资能力有限、覆盖人数更加有限,还不像现在管理近两万亿元的庞然大物。目录创制之初,按照基本国策,当然要考虑中西药并举,而目录基础是从《国家基药目录》遴选,相关部委早已准备好。

 

1999年5月12日,劳动和社会保障部等7部委发布《城镇职工基本医疗保险用药范围管理暂行办法》(劳社部发〔1999〕15号),提出医保药品目录的纳入条件、范围、原则等,目录中西药和中成药在《国家基本药物》的基础上遴选,进行甲乙分类管理。

医保目录和基本药物目录基层版的中药注射剂品种分别为46支和8支。独家产品多可在招标中维持相对有利价格、注射剂型被基层所喜欢。同时基层诊疗水平有限,望文生义,各式各样官方指南中的推荐也推波助澜。

官方甲型H1N1流感诊疗方案(2009年试行版第一版)指南中列入中药注射液官方甲型H1N1流感诊疗方案(2009年试行版第一版)指南中列入中药注射液

医保第三方支付固有的道德风险,缺乏统一协调机制管控药物滥用;各地方有自行加减、增补品种权利,倾向于鼓励地方品种;医院有逐利倾向。一起分肥医保资金,皆大欢喜。

 

B、2012 抗生素限制使用,此消彼长


基层原先长期滥用三素一糖(汤)滥用,抗生素、维生素、激素、葡萄糖。抗生素曾经也长期属于我国第一大用药类别,但2012年在全国性直接的限抗令下,受到重大打击。虽然抗生素依旧用药金额大、有滥用现象,但中药注射剂在此期间实现明显替代。相关抗生素类厂商如哈药急转直下,中药注射剂企业异军突起,幸耶不幸也耶?

 

4、亡羊补牢


潜在可能风险不用多说:

A、药材来源不固定,质量不稳定。药材由于产地不同,受土质、气候、采收季节等种植条件影响,药材有效成分存在很大差异,容易造成中药注射剂各批次间质量及稳定性存在差异;

B、制备工艺落后。有些简单粗放,导致中药注射剂容易出现质量不稳定,批次间稳定性差。

C、物质基础不明确,质量标准不完善;本身是一种复杂的多成分混合物,因此在与溶酶或与其他中、西药注射液混合后常会出现不溶性微粒,甚至混浊、沉淀、变色、产生气泡等现象。

D、基础研究薄弱,安全性有效性缺乏循证医学支持;

E、说明书中安全性信息缺如,不能指导临床安全用药。…………罄竹难书,即便吃的东西都不会这么随意,何况打进血管?

 

2018年5月29日,在柴胡注射剂诞生77年后,国家药品监督管理局发布公告,修订“柴胡注射液”说明书,增加了“儿童禁用”条款。近年已经出台一系列措施来加强对中药注射剂监管,可惜推进速度缓慢。

 

医保限制在医院使用


2017年2月公布的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2017年版)》(以下简称《2017版医保目录》)收录49个中药注射剂,限用于2级及以上医疗机构或限于重症使用的品种37个。

 

标准提升:


2007年国家药典委员会安排的127个中药注射剂质量标准提高工作,目前仅完成了33个品种的标准提高、修订和颁布工作,约占全部品种数的1/4。

 

疗效安全性再评价——正式原则一直未披露,力争5-10年完成


2009年原国家食品药品监督管理总局发布了《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》,文件提出将分期、分批对中药注射剂的重点品种进行风险效益评价。

 

2010年7月原国家食品药品监督管理总局发布了中药注射剂生产工艺评价、质量控制评价和非临床研究评价的技术原则(试行),但正式的再评价指导原则尚未发布。

 

2017年10月8日中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》,其中第二十五条提到:“对已上市药品注射剂进行再评价,力争用5至10年左右时间基本完成。上市许可持有人须将批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析,开展产品成分、作用机制和临床疗效研究,评估其安全性、有效性和质量可控性”

 

互相提示,照顾好家人,只能继续等待了。


参考资料:

[1]施怀生,冯俊婵.中药注射液创制考源[J].中华医史杂志,1995,(02):107.

[2]陈钧,赵语.中药注射剂研究现状及发展前景[J].中国药业,1996,(12):40~41.

[3]钟立贤.中药注射剂的质量问题[J].中成药研究,1981,(06):14~16.

[4]刘鸣义,焦立红,谢雁鸣,等.中药注射剂说明书解读与分析[J].中国中药杂志,2012,37(18):2707~2709.

[5]本刊编辑部.见证和影响中国中医药事业的世纪耆宿——钱信忠先生关于中医药的言论摘编[J].亚太传统医药,2005,(04):12~20.

[6]于舒婷,赵思俊,秦雪梅,等.山西省中药注射剂生产现状及发展思路分析[J].中草药,2019,50(04):975~983.

[7]赵燕,石上梅,王旭,等.中药注射剂国家药品标准提高及进展情况分析[J].中国药事,2017,31(08):861~876.

[8]刘汉.介绍几种中药注射剂的临床应用[J].新医药学杂志,1976,(03):21.

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[8]刘汉.介绍几种中药注射剂的临床应用[J].新医药学杂志,1976,(03):21.

[9]柴胡注射液,八路军发明的药http://www.sohu.com/a/234946949_523099

[10]八路军总后利华制药厂北委泉村旧址http://www.sxlcdsb.com/viewinfo.asp?bstid=0&stid=97&infoid=251



 

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